Usuwanie śluzu i funkcja płuc w mukowiscydozie z hipertoniczną solą fizjologiczną ad 8

Hodowle kontrolne miały znacznie zwiększoną odpowiedź w objętości ciekłej powierzchni dróg oddechowych do hipertonicznego prowokacji po wstępnym traktowaniu blokerem kanału chlorku CFTR (CFTRinh-172) lub po zastąpieniu chlorku w wierzchołkowym hipertonicznym roztworze nieprzepuszczalnym anionem (Figura 4B). Dane te wskazują, że transport chlorku przez CFTR jest kluczowym wyznacznikiem odpowiedzi w objętości ciekłej powierzchni dróg oddechowych na podawanie hipertonicznej soli fizjologicznej. Hamowanie przeznabłonkowego transportu wody przez amiloryd
Zdolność hipertonicznego roztworu soli do wytworzenia dużego i długotrwałego zwiększenia objętości płynu w drogach oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą była znacznie zmniejszona przez wstępne leczenie amilorydem (ryc. 4A i 4C). Wolniejszy wzrost fluorescencji surowicy w odpowiedzi na apikalny hiperosmolarny roztwór mannitolu sugerował, że zmniejszona odpowiedź w objętości powierzchniowej cieczy w drogach oddechowych na hipertoniczną sól fizjologiczną po wstępnym traktowaniu amilorydem odzwierciedlała blok przeznabłonkowy przepływ wody (Figura 4D). Ten efekt nie był specyficzny dla nabłonka od pacjentów z mukowiscydozą, ponieważ amiloryd spowalniał również przepływ wody osmotycznie w nabłonku kontrolnym; szybkość wzrostu fluorescencji zmniejszono o 74,6 . 4,0 procent w grupie kontrolnej, w porównaniu z 89,8 . 2,3 procent u pacjentów z mukowiscydozą (p = 0,01).
Następnie scharakteryzowano działanie amilorydu w celu zablokowania przepuszczalności wody przez drogi oddechowe. Po pierwsze, 50-procentowe hamujące stężenie (IC50) hamujące amilorid przepuszczalności wody wynosiło 6 .M, wartość, która jest słabsza o czynnik 10 niż dla hamowania nabłonkowego kanału sodowego. Po drugie, na komórkowe miejsce działania wskazywały eksperymenty, w których bloker akwamycyn komórkowych, chlorek rtęciowy, naśladował blokadę przez amiloryd hipertonicznej indukowanej solą fizjologiczną ekspansji płynu powierzchniowego dróg oddechowych; amiloryd hamował również kurczenie komórek wywołane solą fizjologiczną wywołaną solą fizjologiczną. Wreszcie, blokada amilorydu była farmakologicznie swoista, ponieważ analog, który silniej hamuje nabłonkowy kanał sodowy (benzamil) był aktywny, podczas gdy analog, bardziej specyficzny dla wymiennika sodowo-wodorowego (dimetyloamilorid), nie był (dodatkowe dane in vitro są dostępne w Dodatek dodatkowy).
Dyskusja
Leczenie pacjentów, u których występuje mukowiscydoza z hipertonicznym roztworem soli fizjologicznej po podaniu placebo, skutkowało utrzymującym się wzrostem godzinnej szybkości usuwania śluzu i było związane z poprawą czynności płuc i objawami ze strony układu oddechowego w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W przeciwieństwie do tego pacjenci leczeni hipertoniczną solą fizjologiczną po amilorydzie nie wykazywali trwałego wzrostu klirensu śluzu i żadnej poprawy czynności płuc ani objawów ze strony układu oddechowego. Względna skuteczność hipertonicznego leczenia solą fizjologiczną w porównaniu z podawaniem hipertonicznego roztworu soli po wstępnym leczeniu amilorydem była sprzeczna z naszą hipotezą. Te odkrycia podniosły dwa pytania: dlaczego działanie hipertonicznego roztworu soli na klirens śluzu było tak długotrwałe u pacjentów z mukowiscydozą w porównaniu z grupą kontrolną. 8 Dlaczego amilorid stępił zdolność hipertonicznego roztworu soli do wywoływania trwałego wzrostu klirensu śluzu. Badaliśmy te pytania w hodowlach dróg oddechowych, ponieważ w tym modelu systemu wykazano ścisłe powiązanie między objętością płynu powierzchniowego dróg oddechowych i transportem śluzu.1
Podawanie hipertonicznego roztworu soli in vitro powodowało większy i bardziej trwały wzrost objętości ciekłej powierzchni dróg oddechowych w hodowlach pacjentów z mukowiscydozą niż w hodowlach kontrolnych (ryc. 4A i 4B)
[patrz też: si integracja sensoryczna, zęby akrylowe, pierwsza pomoc algorytm ]
[przypisy: klinika kardiologii warszawa, centrum leczenia uzależnień, olejek melisowy ]